La segnalazione MAVS è necessaria per prevenire l'infezione cardiaca persistente da chikungunya e l'infiammazione cronica del tessuto vascolare

Nov 17, 2023

Nature Communications volume 14, numero articolo: 4668 (2023) Citare questo articolo

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L’infezione da virus Chikungunya (CHIKV) è stata associata a gravi manifestazioni cardiache, tuttavia, come l’infezione da CHIKV porti a malattie cardiache rimane sconosciuto. Qui, abbiamo sfruttato sia modelli murini che cellule cardiache primarie umane per definire i meccanismi dell’infezione cardiaca da CHIKV. Utilizzando un modello murino immunocompetente di infezione da CHIKV e cellule cardiache primarie umane, dimostriamo che CHIKV infetta direttamente e si replica attivamente nei fibroblasti cardiaci. Nei topi immunocompetenti, CHIKV viene eliminato dal tessuto cardiaco senza danni significativi attraverso l'induzione di una risposta locale all'interferone di tipo I da parte delle cellule cardiache sia infette che non infette. Utilizzando topi carenti dei principali componenti di segnalazione dell’immunità innata, abbiamo scoperto che la segnalazione attraverso la proteina mitocondriale di segnalazione antivirale (MAVS) è necessaria per l’eliminazione virale dal cuore. In assenza del segnale MAVS, l’infezione persistente porta a miocardite focale e vasculite dei grandi vasi attaccati alla base del cuore. È stata osservata vasculite dei grandi vasi fino a 60 giorni dopo l’infezione, suggerendo che il CHIKV può portare a infiammazione vascolare e potenziali complicanze cardiovascolari di lunga durata. Questo studio fornisce un modello di infezione cardiaca da CHIKV e una visione meccanicistica della malattia cardiaca indotta da CHIKV, sottolineando l’importanza del monitoraggio della funzione cardiaca nei pazienti con infezioni da CHIKV.

I virus trasmessi da artropodi (arbovirus) come il virus Zika, il virus dengue e il virus chikungunya (CHIKV) sono associati allo sviluppo di cardiomiopatie nei pazienti1,2,3,4,5,6. Manifestazioni cardiache associate a CHIKV sono state segnalate in più di 15 paesi in tutto il mondo5,7. Le complicanze cardiache si verificano entro la prima settimana dall'insorgenza dei sintomi5 e comprendono sintomi che vanno da aritmie, fibrillazione atriale, ecocardiogrammi ed elettrocardiogrammi anomali8, riduzione della frazione di eiezione6, miocardite8,9,10, insufficienza cardiaca e morte9,11,12,13 . Le autopsie di individui deceduti a causa dell'infezione da CHIKV rivelano la presenza dell'antigene CHIKV nel tessuto cardiaco12,14 e un'infiltrazione di cellule immunitarie indicative di miocardite virale, nonché segni di edema cardiaco, endocardite, necrosi e congestione cardiaca9. Infatti, più del 20% dei casi di mortalità correlati a CHIKV sono stati associati a complicanze cardiache9,12,15. Sebbene la maggior parte delle complicazioni cardiache siano state osservate negli anziani e nei soggetti con comorbilità11,16, manifestazioni cardiache associate a infezioni da CHIKV sono state riportate in soggetti giovani, inclusi bambini e neonati senza comorbilità note6,8,9.

Sebbene studi precedenti abbiano riportato un legame tra CHIKV e infezione del tessuto cardiaco in modelli animali17,18,19,20,21, diverse domande rimangono senza risposta: (i) il tessuto cardiaco è un bersaglio diretto dell'infezione da CHIKV e un sito di replicazione attiva in soggetti immunocompetenti? ospiti?; (ii) quali sono i meccanismi di interazione CHIKV-tessuto cardiaco?; (iii) come risponde il cuore all'infezione da CHIKV?; e (iv) in che modo l'infezione da CHIKV porta a malattie cardiache?.

Qui, utilizzando un modello murino immunocompetente di infezione da CHIKV e cellule cardiache primarie umane, dimostriamo che CHIKV infetta direttamente e si replica attivamente all'interno del tessuto cardiaco, con i fibroblasti cardiaci che sono il principale bersaglio cellulare dell'infezione da CHIKV. Mostriamo che CHIKV infetta il miocardio, le valvole, l'atrio e i vasi e che l'RNA virale persiste più a lungo nel tessuto contenente atrio e vasi rispetto al miocardio. Mostriamo che l’infezione cardiaca da CHIKV viene rapidamente eliminata senza segni di infiammazione dei tessuti o danno al tessuto cardiaco nei topi immunocompetenti in coincidenza con una risposta locale all’interferone di tipo I (IFN-I). Infatti, l’infezione del tessuto cardiaco induce una risposta locale all’IFN-I sia nelle cellule cardiache infette che non infette, e la perdita della segnalazione dell’IFN-I determina un aumento delle particelle infettive CHIKV, la diffusione del virus e l’apoptosi nel tessuto cardiaco. Dimostriamo che la risposta IFN-I è essenziale per controllare l'infezione da CHIKV nei fibroblasti cardiaci primari umani. Inoltre, abbiamo scoperto che la segnalazione attraverso la proteina mitocondriale di segnalazione antivirale (MAVS), un hub centrale per la trasduzione del segnale avviata dai recettori citosolici di riconoscimento del pattern (PRR) RIG-I o MDA5, è necessaria per un'efficace eliminazione del CHIKV, con particelle virali che vengono rilevato fino a 10 giorni dopo l'infezione (dpi) nei topi Mavs−/−. È importante sottolineare che abbiamo scoperto che la persistenza dell’infezione da CHIKV nel tessuto cardiaco dei topi Mavs−/− porta a un danno tissutale cardiaco caratterizzato da infiltrati CD3+ e CD11b+ nel miocardio e nell’atrio nonché nei grandi vasi attaccati alla base del cuore, come l'aorta (Ao) e l'arteria polmonare (PA). È interessante notare che la miocardite virale è stata rilevata a 10 e 15 dpi, mentre la vasculite dei grandi vasi che coinvolge Ao e PA persisteva fino a 60 dpi, suggerendo che l'infezione del tessuto cardiaco da parte di CHIKV può portare a infiammazione vascolare e potenziali complicanze cardiovascolari di lunga durata.